Sitaliptin Metformin 50/850mg (Stradiras 50/850)

Description

1. THÀNH PHẦN: Viên nén bao phim Stradiras có 2 hàm lượng:

Thành phần: cho 1 viên	Stradiras 50/850	Stradiras 50/1000
Hoạt chất: Sitagliptin (Dưới dạng sitagliptin phosphate monohydrate 64,25 mg) Metformin HCl	50 mg     850 mg	50 mg     1000 mg
Tá dược: Microcrystallin cellulose, Povidon K30, Natri lauryl sulfate, Natri stearyl fumarate, Opadry AMB II White (Polyvinyl alcohol – part hydrolyzed, Talc, Titanium dioxide, Glyceryl monocaprylocaprate, Sodium lauryl sulfate), Oxide sắt vàng (chỉ hàm lượng 50/850) , Oxide sắt đỏ (chỉ hàm lượng 50/1000).

2. DẠNG BÀO CHẾ: Viên nén bao phim

Mô tả sản phẩm:

Stradiras 50/850: Viên nén bao phim hình oval, màu vàng, 2 mặt trơn, cạnh và thành viên lành lặn.

Stradiras 50/1000: Viên nén bao phim hình oval, màu hồng, 2 mặt trơn, cạnh và thành viên lành lặn.

3. CHỈ ĐỊNH

Dùng cho bệnh nhân người lớn bị đái tháo đường typ 2:

• Stradiras chỉ định như liệu pháp bổ trợ chế độ ăn kiêng và luyện tập để cải thiện kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân chưa kiểm soát thích đáng khi dùng liều tối đa metformin đơn trị hoặc bệnh nhân đang dùng riêng lẻ sitagliptin và metformin.
• Phối hợp với sulfonylurea (SU) (liệu pháp trị liệu ba thuốc) như là liệu pháp bổ trợ chế độ ăn kiêng và luyện tập khi liều tối đa metformin và SU không kiểm soát hiệu quả đường huyết.
• Phối hợp với chất chủ vận PPARγ (nhóm thuốc thiazolidinedione) (liệu pháp trị liệu ba thuốc) như là liệu pháp bổ trợ chế độ ăn kiêng và luyện tập khi liều tối đa metformin và một chất chủ vận PPARγ không kiểm soát hiệu quả đường huyết.
• Phối hợp với insulin (liệu pháp trị liệu ba thuốc) như là liệu pháp bổ trợ chế độ ăn kiêng và luyện tập khi dùng insulin liều duy trì ổn định và metformin đơn trị không kiểm soát hiệu quả đường huyết.

4. LIỀU DÙNG – CÁCH DÙNG

Liều dùng:

Liều dùng của Stradiras tùy thuộc vào từng bệnh nhân và dựa trên phác đồ hiện tại của họ, hiệu quả và dung nạp của thuốc trong khi không vượt quá liều tối đa khuyến cáo của sitagliptin là 100 mg/ngày.

Người lớn có chức năng thận bình thường (GFR ≥ 90 mL/phút)
Sử dụng cho bệnh nhân không kiểm soát được đường huyết với liều tối đa dung nạp của metformin đơn trị liệu:

Liều khởi đầu tính theo sitagliptin là 50 mg, ngày 2 lần (tổng liều 100 mg/ngày). Liều metformin bằng với liều metformin đang dùng.

Sử dụng cho bệnh nhân chuyển từ dùng phối hợp các viên sitagliptin và viên metformin riêng lẻ:
Liều khởi đầu bằng liều sitagliptin và metformin đang dùng.

Sử dụng cho bệnh nhân khi dùng phối hợp liều tối đa metformin và SU không kiểm soát hiệu quả đường huyết:

Liều khởi đầu tính theo liều sitagliptin 50 mg, ngày 2 lần (tổng liều 100 mg/ngày) và liều metformin tương tự với liều đang dùng. Khi phối hợp Stradiras với một SU, có thể cần giảm liều SU để giảm rủi ro hạ đường huyết.

Sử dụng cho bệnh nhân khi dùng phối hợp liều tối đa metformin và một chất chủ vận PPARγ không kiểm soát hiệu quả đường huyết:
Liều khởi đầu tính theo liều sitagliptin 50 mg, ngày 2 lần (tổng liều 100 mg/ngày) và liều metformin tương tự với liều đang dùng.

Sử dụng cho bệnh nhân khi dùng insulin liều duy trì ổn định và metformin đơn trị không kiểm soát hiệu quả đường huyết:

Liều khởi đầu tính theo liều sitagliptin 50 mg, ngày 2 lần (tổng liều 100 mg/ngày) và liều metformin tương tự với liều đang dùng. Khi phối hợp Stradiras với insulin, có thể cần giảm liều insulin để giảm rủi ro hạ đường huyết.

Công ty có sẵn phối hợp liều cố định với hàm lượng: Sitagliptin 50 mg + metformin HCl 850 mg và sitagliptin 50 mg + metformin HCl 1000 mg.

Bệnh nhân cần tiếp tục duy trì chế độ ăn khuyến cáo với lượng carbohydrate ăn vào được phân bổ đều trong ngày.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Suy thận:

• – Không cần điều chỉnh liều trong trường hợp bệnh nhân suy thận nhẹ (độ lọc cầu thận – GFR > 60 mL/phút). Kiểm tra GFR trước khi khởi đầu điều trị với thuốc chứa metformin (như Stradiras) và ít nhất một lần mỗi năm sau đó. Tiến hành thường xuyên hơn (3 – 6 tháng/lần) với những bệnh nhân có nguy cơ suy thận và người cao tuổi.
• – Liều tối đa hàng ngày của metformin tốt nhất nên được chia thành 2 – 3 lần. Các yếu tố có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic nên được xem xét trước khi bắt đầu sử dụng metformin ở bệnh nhân có GFR < 60 mL/phút.
• – Nếu không có sẵn hàm lượng sitagliptin/metformin phối hợp tương ứng, nên sử dụng các thuốc đơn thành phần thay vì thuốc phối hợp liều cố định.

GFR mL/phút	Metformin	Sitagliptin
60 – 89	Liều tối đa hàng ngày là 3000 mg Giảm liều có thể cần xem xét khi bệnh nhân suy giảm chức năng thận	Liều tối đa hàng ngày là 100 mg
45 – 59	Liều tối đa hàng ngày là 2000 mg Liều khởi đầu không vượt quá một nửa liều tối đa	Liều tối đa hàng ngày là 100 mg
30 – 44	Liều tối đa hàng ngày là 1000 mg Liều khởi đầu không vượt quá một nửa liều tối đa	Liều tối đa hàng ngày là 50 mg
< 30	Chống chỉ định	Liều tối đa hàng ngày là 25 mg

Suy gan:
Không dùng Stradiras cho bệnh nhân bị suy gan (xem mục 12).

 

Người cao tuổi:
Metformin và sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận. Do đó, Stradiras cần được dùng thận trọng khi tuổi tăng lên. Theo dõi chức năng thận là cần thiết để giúp dự phòng nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, đặc biệt ở người cao tuổi (xem mục 6).
Trẻ em:
Tính an toàn và hiệu quả của Stradiras ở bệnh nhân dưới 18 tuổi chưa được xác định. Do đó, Stradiras không khuyến cáo dùng cho nhóm bệnh nhân này.

Cách dùng:

• – Dùng đường uống.
• – Nên dùng ngày 2 lần, cùng với bữa ăn để làm giảm tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa do metformin.

5. CHỐNG CHỈ ĐỊNH

• – Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kì thành phần tá dược nào của thuốc.
• – Bất kỳ loại nhiễm toan chuyển hóa cấp tính nào (như nhiễm toan lactic, nhiễm toan ceton do đái tháo đường).
• – Tiền hôn mê do đái tháo đường.
• – Suy thận nặng (GFR < 30 mL/phút).
• – Các tình trạng cấp tính có khả năng ảnh hưởng tới chức năng thận, chẳng hạn như: Mất nước, nhiễm trùng nặng, sốc, dùng thuốc cản quang chứa iod đường tĩnh mạch.
• – Bệnh cấp tính hoặc mạn tính có thể gây thiếu oxy mô, chẳng hạn như: Suy tim hoặc suy hô hấp, mới bị nhồi máu cơ tim, sốc.
• – Suy gan.
• – Ngộ độc rượu cấp, nghiện rượu.
• – Phụ nữ cho con bú.

6. CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC

Không dùng Stradiras cho bệnh nhân đái tháo đường typ 1 hoặc để điều trị nhiễm toan ceton do đái tháo đường.
Viêm tụy cấp:

Việc dùng các chất ức chế DPP – 4 (như sitagliptin) có liên quan tới tăng nguy cơ viêm tụy cấp. Nên thông báo cho bệnh nhân biết triệu chứng đặc trưng của viêm tụy cấp là đau bụng dữ dội và liên tục. Viêm tụy được ghi nhận phục hồi sau khi ngưng dùng sitagliptin nhưng rất hiếm khi xảy ra viêm tụy xuất huyết hoặc hoại tử và/hoặc tử vong. Nếu nghi ngờ viêm tụy, nên ngừng dùng Stradiras và các thuốc có nghi ngờ khác. Nếu chắc chắn do thuốc gây ra, không được dùng lại Stradiras. Cần thận trọng trường hợp bệnh nhân có tiền sử viêm tụy.

Nhiễm toan lactic:

• – Nhiễm toan lactic, một biến chứng chuyển hóa rất hiếm gặp nhưng nghiêm trọng, thường xảy ra khi bệnh nhân bị suy thận cấp hoặc bệnh tim phổi hoặc tình trạng nhiễm khuẩn. Sự tích tụ metformin xảy ra khi chức năng thận bị suy giảm và làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic.
• – Trong trường hợp mất nước (tiêu chảy nặng hoặc nôn mửa, sốt hoặc giảm lượng nước uống vào), nên tạm ngừng metformin và liên hệ với chuyên gia y tế.
• – Các thuốc có thể làm suy giảm chức năng thận cấp tính (như thuốc hạ huyết áp, thuốc lợi tiểu và NSAID) nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân được điều trị bằng metformin. Các yếu tố nguy cơ khác của nhiễm toan lactic bao gồm: Uống nhiều rượu, suy gan, bệnh đái tháo đường chưa được kiểm soát tốt, nhiễm ceton, nhịn ăn kéo dài và bất kỳ tình trạng nào liên quan đến thiếu oxy, cũng như sử dụng đồng thời với các thuốc có thể gây nhiễm toan lactic (xem mục 5 và mục 9).
• – Bệnh nhân và người chăm sóc phải được thông báo về nguy cơ nhiễm toan lactic. Nhiễm toan lactic được đặc trưng bởi khó thở, đau bụng, chuột rút, suy nhược và hạ thân nhiệt, sau đó là hôn mê. Trong trường hợp có các triệu chứng nghi ngờ, bệnh nhân nên ngừng dùng metformin và đi khám ngay. Các xét nghiệm chẩn đoán bao gồm giảm pH máu (< 7,35), tăng nồng độ lactate trong huyết tương (> 5 mmol/L) và tăng khoảng trống anion cũng như tăng tỷ lệ lactate/pyruvate.

Chức năng thận:

• – Độ lọc cầu thận nên được đánh giá trước khi bắt đầu điều trị và thường xuyên sau đó (xem mục 4). Stradiras chống chỉ định ở những bệnh nhân có GFR < 30 mL/phút và nên tạm ngừng sử dụng khi có các tình trạng làm thay đổi chức năng thận (xem mục 5).
• – Hạ đường huyết: Bệnh nhân dùng Stradiras đồng thời với SU hoặc với insulin có nguy cơ hạ đường huyết. Do đó, có thể xem xét giảm liều SU hoặc insulin.

Phản ứng quá mẫn:

Đã có các báo cáo hậu mãi về những phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ở bệnh nhân dùng sitagliptin, một thành phần của Stradiras. Các phản ứng này bao gồm phản ứng phản vệ, phù mạch và các bệnh lý tróc da kể cả hội chứng Stevens – Johnson. Các phản ứng này bắt đầu xuất hiện trong 3 tháng đầu điều trị với sitagliptin, với vài trường hợp xảy ra sau liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ có phản ứng quá mẫn, phải ngưng dùng Stradiras, đánh giá các nguyên nhân tiềm ẩn khác và dùng liệu pháp điều trị thay thế.

Bóng nước Pemphigoid:

Đã có báo cáo hậu mãi về các trường hợp bị bóng nước pemphigoid phải nhập viện điều trị đối với thuốc ức chế DPP – 4 bao gồm sitagliptin. Nếu nghi ngờ bóng nước pemphigoid, nên ngừng dùng Stradiras.

Phẫu thuật:

Phải ngừng Stradiras khi tiến hành phẫu thuật gây mê toàn thân, gây mê tủy sống hoặc gây mê ngoài màng cứng. Việc sử dụng thuốc có thể được bắt đầu lại không sớm hơn 48 giờ sau phẫu thuật hoặc sau cung cấp dinh dưỡng đường uống hậu phẫu và với điều kiện là chức năng thận bình thường.

Sử dụng thuốc cản quang có iod:

Sử dụng thuốc cản quang có iod tiêm tĩnh mạch có thể gây bệnh thận do thuốc cản quang, dẫn đến tích tụ metformin và tăng nguy cơ nhiễm toan lactic. Nên ngừng Stradiras trước hoặc tại thời điểm tiến hành chẩn đoán hình ảnh và không được dùng lại ít nhất 48 giờ sau đó, với điều kiện chức năng thận được xác định trở lại bình thường (xem mục 4 và mục 9).

Thay đổi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân đã kiểm soát tốt bệnh đái tháo đường typ 2 trước đây:

Nếu bệnh nhân đái tháo đường typ 2 đã được kiểm soát tốt với Stradiras nhưng lại có kết quả xét nghiệm bất thường hoặc có bệnh lý lâm sàng (đặc biệt bệnh không rõ ràng và khó xác định), nên đánh giá ngay để tìm bằng chứng nhiễm toan ceton hoặc nhiễm toan lactic. Đánh giá nên bao gồm kiểm tra các chất điện giải và ceton trong huyết thanh, glucose máu, pH máu, lactate, pyruvate và nồng độ metformin trong máu. Phải ngưng Stradiras ngay và bắt đầu dùng các biện pháp chữa trị phù hợp khác nếu xảy ra tình trạng nhiễm toan ceton hoặc lactic.

7. SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Phụ nữ có thai:

• – Hiện chưa có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng Stradiras ở phụ nữ mang thai. Nghiên cứu trên động vật cho thấy ở liều cao sitagliptin gây độc tính sinh sản.
• – Hiện có ít dữ liệu về việc dùng metformin cho phụ nữ có thai không gây ra bất thường bẩm sinh. Các nghiên cứu trên động vật không ghi nhận nguy hiểm của thuốc tới thai kỳ, sự phát triển của bào thai, sự sinh sản và phát triển sau sinh.
• – Stradiras không nên được sử dụng trong thai kỳ. Nếu phụ nữ muốn có thai hoặc phát hiện có thai, nên ngừng điều trị bằng Stradiras và chuyển sang điều trị bằng insulin càng sớm càng tốt.

Phụ nữ cho con bú:

• – Các nghiên cứu trên động vật cho thấy metformin và sitagliptin được bài tiết vào sữa.
• – Hiện chưa thể xác định sitagliptin có bài tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng metformin được bài tiết vào sữa mẹ với lượng nhỏ. Do đó, không được dùng Stradiras trong thời kỳ cho con bú.

8. ẢNH HƯỞNG LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC

Stradiras không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Trong quá trình điều trị bằng sitagliptin, chóng mặt và buồn ngủ đã được báo cáo. Do đó, những bệnh nhân gặp phải các triệu chứng này nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc. Ngoài ra, bệnh nhân cần được cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết khi dùng Stradiras đồng thời với SU hoặc với insulin.

9. TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC

9.1. Tương tác thuốc

• – Dùng đồng thời nhiều liều sitagliptin (50 mg, ngày 2 lần) và metformin (1000 mg, ngày 2 lần) không làm thay đổi có ý nghĩa dược động học của sitagliptin hoặc metformin ở người bệnh đái tháo đường typ 2.
• – Tuy các nghiên cứu về tương tác dược động học giữa các thuốc với Stradiras chưa được tiến hành, nhưng các nghiên cứu như thế đã được thực hiện với từng thành phần của Stradiras là sitagliptin và metformin.

Không nên kết hợp:

• – Rượu: Có nguy cơ cao về nhiễm toan lactic khi ngộ độc rượu, đặc biệt khi đói, suy dinh dưỡng hoặc suy gan.
• – Thuốc cản quang chứa iod: Ngừng sử dụng Stradiras trước hoặc tại thời điểm tiến hành xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh và không được dùng lại ít nhất 48 giờ sau đó, với điều kiện là chức năng thận được đánh giá bình thường.

Thận trọng khi kết hợp:

• – Một số thuốc ảnh hưởng đến chức năng thận có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic, ví dụ: NSAID (kể cả thuốc ức chế chọn lọc cyclo – oxygenase (COX) II), thuốc ức chế men chuyển, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II và thuốc lợi tiểu, đặc biệt là thuốc lợi tiểu quai. Khi bắt đầu hoặc sử dụng các thuốc này kết hợp với metformin, cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận.
• – Các thuốc làm giảm độ thanh thải metformin: Dùng đồng thời các thuốc gây cản trở hệ thống vận chuyển phổ biến tại ống thận tham gia vào việc thải trừ metformin qua thận (ví dụ, chất vận chuyển cation hữu cơ – 2 (organic cationic transporter – 2 [OCT2])/các chất ức chế MATE (multidrug and toxin extrusion) như ranolazine, vandetanib, dolutegravir, và cimetidine) có thể làm tăng nồng độ metformin và có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic. Cần cân nhắc lợi ích và nguy cơ khi sử dụng phối hợp này. Kiểm soát chặt chẽ đường huyết và điều chỉnh liều nếu cần khi dùng phối hợp.
• – Các Glucocorticoid, chất chủ vận b₂ và các thuốc lợi tiểu gây tăng đường huyết nội sinh. Bệnh nhân cần được thông báo và thực hiện theo dõi đường huyết thường xuyên hơn, đặc biệt khi bắt đầu điều trị. Liều lượng của Stradiras có thể cần được điều chỉnh khi phối hợp thuốc và khi ngưng thuốc.
• – Các thuốc ức chế men chuyển (ACE) có thể làm hạ đường huyết. Do đó, có thể cần điều chỉnh liều lượng của thuốc điều trị đái tháo đường khi phối hợp thuốc và khi ngưng thuốc.

 

Ảnh hưởng của các thuốc khác đối với sitagliptin:

• – Dữ liệu lâm sàng được mô tả dưới đây cho thấy nguy cơ đối với các tương tác có ý nghĩa lâm sàng của các sản phẩm thuốc dùng chung là thấp.
• – Nghiên cứu in vitrođã chứng minh sitagliptin được chuyển hoá 1 phần bởi CYP3A4, cùng với sự tham gia của CYP2C8. Ở bệnh nhân chức năng thận bình thường, sự chuyển hoá bao gồm cả bởi CYP3A4, chỉ đóng góp 1 phần trong bài tiết của sitagliptin. Chuyển hoá chỉ đóng vai trò quan trọng trong sự bài tiết sitagliptin ở trường hợp bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối.
• – Các chất ức chế CYP3A4 mạnh (như ketoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycin) có thể làm thay đổi dược động học của sitagliptin ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD). Ảnh hưởng của các chất ức chế CYP3A4 mạnh trên bệnh nhân suy thận chưa được đánh giá trong nghiên cứu lâm sàng.
• – Các nghiên cứu vận chuyển in vitro cho thấy sitagliptin là chất nền cho p – glycoprotein và chất vận chuyển anion hữu cơ – 3 (OAT3). Sự vận chuyển sitagliptin qua trung gian OAT3 đã bị ức chế in vitro bởi probenecid, mặc dù nguy cơ xảy ra các tương tác có ý nghĩa lâm sàng được coi là thấp. Việc sử dụng đồng thời các chất ức chế OAT3 chưa được đánh giá trên in vivo.
• – Cyclosporine: Dùng một liều đơn sitagliptin 100 mg cùng với một liều đơn cyclosporine 600 mg, chất ức chế mạnh p – glycoprotein, AUC và C_maxcủa sitagliptin tăng xấp xỉ 29% và 68%. Những thay đổi này trong dược động học của sitagliptin được xem không có ý nghĩa lâm sàng. Độ thanh thải thận của sitagliptin ảnh hưởng không đáng kể. Do vậy, tương tác với các thuốc ức chế p – glycoprotein không có ý nghĩa lâm sàng.

Ảnh hưởng của sitagliptin đối với các thuốc khác

• – Digoxin: Sitagliptin có ảnh hưởng nhỏ đến nồng độ digoxin trong huyết tương. Sau khi dùng liên tục 10 ngày liều digoxin 0,25 mg đồng thời với sitagliptin 100 mg, AUC và C_max của digoxin tăng trung bình tương ứng là 11% và 18%. Không khuyến cáo điều chỉnh liều digoxin khi dùng đồng thời. Tuy nhiên, nên theo dõi chặt chẽ trên những bệnh nhân có nguy cơ ngộ độc digoxin khi dùng đồng thời.
• – Nghiên cứu in vitro cho thấy sitagliptin không ảnh hưởng tới CYP450. Trong nghiên cứu lâm sàng sitagliptin không làm thay đổi đáng kể dược động học của metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, warfarin hoặc thuốc tránh thai.

9.2. Tương kỵ của thuốc: Không áp dụng do chưa có các nghiên cứu về tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

10. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC (ADR)

Tóm tắt về tính an toàn của thuốc:
Chưa có các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành với viên Stradiras, tuy nhiên tương đương sinh học giữa Stradiras với việc sử dụng đồng thời sitagliptin với metformin đã được chứng minh (xem mục 12). Các ADR nghiêm trọng đã được báo cáo bao gồm viêm tụy và phản ứng quá mẫn. Đã có trường hợp hạ đường huyết được báo cáo khi sử dụng phối hợp với SU (13,8%) và insulin (10,9%).
Sitagliptin và metformin:
Bảng liệt kê các tác dụng không mong muốn
Các ADR được liệt kê dưới đây được sắp xếp theo hệ cơ quan và tần suất theo từ điển Y khoa cho các hoạt động thông thường (MedDRA) (Bảng1). Tần suất được xác định như sau: Rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000) và chưa biết (không thể tiên đoán được từ dữ liệu hiện có).

Bảng 1: Tần suất các ADR được xác định từ các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng placebo với sitagliptin và metformin đơn trị và kinh nghiệm hậu mãi.

Tác dụng không mong muốn	Tần suất tác dụng không mong muốn
Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng
Nhiễm nấm da	Thường gặp
Hệ miễn dịch
Các phản ứng quá mẫn bao gồm phản ứng phản vệ*,+	Chưa biết
Chuyển hóa và dinh dưỡng
Hạ đường huyết+	Thường gặp
Hô hấp, ngực và trung thất
Ho	Thường gặp
Tiêu hóa
Tiêu chảy	Ít gặp
Buồn nôn	Thường gặp
Đầy hơi	Thường gặp
Táo bón	Ít gặp
Đau bụng	Thường gặp
Nôn	Thường gặp
Viêm tụy cấp*,+,-	Chưa biết
Viêm tụy xuất huyết và hoại tử gây tử vong và không gây tử vong*,+	Chưa biết
Khó tiêu	Thường gặp
Da và mô dưới da
Ngứa*	Ít gặp
Phù mạch*,+	Chưa biết
Phát ban*,+	Chưa biết
Mày đay*,+	Chưa biết
Viêm mao mạch*,+	Chưa biết
Các bệnh lý gây tróc da kể cả hội chứng Stevens – Johnson*,+	Chưa biết
Bong nước pemphigoid*	Chưa biết
Cơ xương và mô liên kết
Đau khớp*	Chưa biết
Đau cơ*	Chưa biết
Đau ở chi*	Chưa biết
Đau lưng*	Chưa biết
Thận và tiết niệu
Chức năng thận xấu đi, bao gồm suy thận cấp (đôi khi cần thẩm phân máu)*	Chưa biết
(*) Tác dụng không mong muốn được xác định qua giám sát hậu mãi. (+) Xem cảnh báo và thận trọng. (-) Trong nghiên cứu TECOS đánh giá tính an toàn trên tim mạch.

 

 

• – Mô tả một vài tác dụng không mong muốn chọn lọc:
  Một số tác dụng không mong muốn được quan sát thấy thường xuyên hơn trong các nghiên cứu sử dụng kết hợp sitagliptin và metformin với các thuốc điều trị đái tháo đường khác so với các nghiên cứu sử dụng sitagliptin và metformin đơn độc. Bao gồm hạ đường huyết (tần suất rất thường gặp khi dùng kết hợp với sulphonylurea hoặc insulin), táo bón (thường gặp khi dùng với sulphonylurea), phù ngoại biên (thường gặp khi dùng với pioglitazone) và đau đầu (ít gặp khi dùng với insulin).
  Sitagliptin:
  Trong các nghiên cứu đơn trị liệu dùng sitagliptin 100 mg ngày một lần so sánh với placebo, các ADR đã được báo cáo là đau đầu, hạ đường huyết và táo bón.
  Ở những bệnh nhân này, các tác dụng không mong muốn được báo cáo bất kể mối quan hệ nhân quả liên quan đến thuốc xảy ra ở ít nhất 5% bao gồm nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và viêm mũi họng. Ngoài ra, đau ở chi đã được báo cáo với tần suất ít gặp (tỷ lệ xảy ra với nhóm sử dụng sitagliptin cao hơn 0,5% so với nhóm đối chứng).
  Metformin hydrochloride:
  Các ADR thường gặp nhất đối với metformin xảy ra ở đường tiêu hóa (như buồn nôn/nôn, tiêu chảy, đau bụng, chán ăn). Các tác dụng này liên quan đến liều và xảy ra thường xuyên hơn khi bắt đầu trị liệu, nhưng thường chỉ là tạm thời.

Các ADR khác liên quan tới metformin bao gồm: Cảm giác có vị kim loại trong miệng (thường gặp); nhiễm acid lactic, rối loạn chức năng gan, viêm gan, mày đay, ban đỏ và ngứa (rất hiếm gặp). Điều trị lâu dài bằng metformin làm giảm nồng độ hấp thu vitamin B12 và rất hiếm khi dẫn đến thiếu hụt vitamin này.

Hướng dẫn xử trí ADR:

Đánh giá mức độ nghiêm trọng của ADR để quyết định hướng xử trí lâm sàng phù hợp.

Giảm liều hoặc ngừng thuốc trong điều kiện lâm sàng cho phép.

Thực hiện các biện pháp điều trị triệu chứng, điều trị hỗ trợ, đảm bảo chức năng sống còn cho người bệnh.

THÔNG BÁO NGAY CHO BÁC SỸ HOẶC DƯỢC SỸ CÁC TÁC DỤNG

KHÔNG MONG MUỐN GẶP PHẢI KHI SỬ DỤNG THUỐC

11. QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ

Quá liều:

Sitagliptin: Trong những thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở đối tượng khỏe mạnh, sitagliptin liều đơn đến 800 mg đã được sử dụng. Khoảng QTc tăng rất ít và không liên quan đến lâm sàng. Chưa có kinh nghiệm sử dụng các liều cao hơn 800 mg ở người. Trong các nghiên cứu đa liều giai đoạn I, người ta không tìm thấy các phản ứng bất lợi trên lâm sàng liên quan đến liều khi dùng sitagliptin đến liều 600 mg/ngày trong 10 ngày và 400 mg/ngày đến 28 ngày.

Metformin: Quá liều khi dùng một lượng lớn metformin (hoặc có nguy cơ nhiễm toan lactic) có thể dẫn đến nhiễm toan lactic, đây là một tình trạng nghiêm trọng và cần được điều trị tại bệnh viện.

Xử trí:

• – Trong các nghiên cứu lâm sàng, khoảng 13,5% liều dùng được loại bỏ sau 3 – 4 giờ thẩm phân máu. Có thể xem xét thẩm phân máu kéo dài nếu phù hợp trên lâm sàng. Vẫn chưa biết rõ thẩm phân phúc mạc có thể thẩm tách được sitagliptin hay không.
• – Trong trường hợp quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ thường dùng, như loại bỏ chất chưa kịp hấp thu khỏi đường tiêu hóa, theo dõi trên lâm sàng (bao gồm làm điện tâm đồ) và trị liệu nâng đỡ, nếu cần.

12. CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC

Nhóm dược lý: Thuốc dùng cho bệnh đái tháo đường, kết hợp với các thuốc hạ đường huyết dùng đường uống.

Mã ATC: A10BD07

Stradiras kết hợp 2 thuốc làm hạ đường huyết với cơ chế bổ sung để làm tăng kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2: Sitagliptin phosphate, một chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP – 4) và metformin hydrochloride, thuộc nhóm biguanide.

Cơ chế hoạt động:

Sitagliptin phosphate: Là một thuốc trị tăng đường huyết đường uống thuộc nhóm ức chế enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP – 4), giúp cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 bằng cách làm tăng nồng độ của các hormon incretin có hoạt tính. Bằng cách ức chế DPP – 4, sitagliptin làm tăng nồng độ 2 dạng incretin có hoạt tính, bao gồm peptide 1 giống glucagon (glucagon – like peptide – 1 – GLP – l) và polypeptide kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose (glucose-dependent insulinotropic polypeptide – GIP). Các incretin là thành phần của hệ nội sinh, tham gia vào điều hòa sinh lý tình trạng ổn định glucose nội môi. Khi nồng độ glucose trong máu bình thường hoặc cao, GLP – 1 và GIP tăng tổng hợp insulin và giải phóng từ các tế bào beta tuyến tụy. GLP – 1 làm giảm tiết glucagon từ tế bào α tuyến tụy, dẫn tới việc làm giảm sản xuất glucose tại gan, kết quả là làm giảm nồng độ đường huyết.

Khi lượng đường trong máu thấp, việc giải phóng insulin không được tăng cường và tiết glucagon không bị ức chế. Sitagliptin là một chất ức chế mạnh và rất chọn lọc với enzyme DPP – 4 mà không ức chế các enzyme liên quan gần như DPP – 8 hoặc DPP – 9 ở nồng độ trị liệu. Sitagliptin có cấu trúc hóa học và tác dụng dược lý khác với các chất tương tự GLP – 1, insulin, sulfonylurea hoặc meglitinides, biguanide, chất kích thích thụ thể hoạt hóa gamma (PPARγ) peroxisome, chất ức chế alpha – glucosidase và các chất tương tự amylin.

Trong một nghiên cứu kéo dài hai ngày ở các đối tượng khỏe mạnh, riêng sitagliptin làm tăng nồng độ GLP – 1 hoạt tính, trong khi metformin đơn độc tăng nồng độ GLP – 1 hoạt tính và toàn phần tương đương với các nồng độ tương tự. Sự phối hợp sitagliptin và metformin có tác dụng phụ đối với nồng độ GLP – 1 hoạt tính. Sitagliptin, nhưng không phải metformin, làm tăng nồng độ GIP hoạt tính.

Metformin hydrochloride: Là một biguanide có tác dụng hạ đường huyết ở trạng thái bình thường và sau ăn. Nó không kích thích tiết insulin và do đó không gây hạ đường huyết.

Metformin có tác dụng hạ đường huyết thông qua ba cơ chế:

• Giảm sản xuất glucose ở gan thông qua ức chế tân tạo glucose và ly giải glycogen.
• Ở cơ, làm tăng độ nhạy insulin, cải thiện sự hấp thu và sử dụng glucose ở ngoại vi.
• Làm chậm sự hấp thụ glucose ở ruột.

Metformin kích thích tổng hợp glycogen nội bào bằng cách tác động lên enzyme glycogen synthase và làm tăng khả năng vận chuyển của các chất vận chuyển glucose qua màng (GLUT – 1 và GLUT – 4).

12. CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Kết quả của một nghiên cứu tương đương sinh học ở đối tượng khỏe mạnh đã chứng minh dạng kết hợp sitagliptin/metformin hydrochloride tương đương sinh học với việc sử dụng cùng lúc các liều sitagliptin và metformin hydrochloride tương ứng ở dạng viên riêng biệt.

Thông tin dưới đây trình bày về dược động học của từng thành phần của thuốc. 

Sitagliptin:

Hấp thu:

• – Ở đối tượng khỏe mạnh uống 1 liều 100 mg, sitagliptin được hấp thu nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (T_max trung bình) sau 1 – 4 giờ sau khi uống thuốc. AUC của sitagliptin trong huyết tương gia tăng tương ứng theo liều dùng. AUC trung bình của sitagliptin trong huyết tương là 8,52 μM.giờ, C_maxlà 950 nM.
• – Sinh khả dụng khoảng 87%. Vì dược động học của sitagliptin không bị ảnh hưởng bởi bữa ăn có nhiều chất béo nên có thể dùng thuốc cùng hoặc không cùng thức ăn.

Phân bố:

Thể tích phân phối trung bình ở trạng thái bền vững sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100 mg đường tĩnh mạch, ở đối tượng khỏe mạnh là khoảng 198 lít. Tỷ lệ sitagliptin gắn kết thuận nghịch với các protein huyết tương thấp (38%).

Chuyển hóa:

• – Sitagliptin được đào thải chủ yếu trong nước tiểu ở dạng không đổi và một phần nhỏ qua đường chuyển hóa. Gần 79% sitagliptin được thải trong nước tiểu ở dạng không thay đổi.
• – Sau khi uống 1 liều sitagliptin [¹⁴C], khoảng 16% chất có tính phóng xạ là các chất chuyển hóa của sitagliptin. Sáu chất chuyển hóa này được phát hiện ở nồng độ vết và được cho là không tham gia vào hoạt tính ức chế DPP – 4 huyết tương của sitagliptin. Những nghiên cứu in vitro đã chứng minh enzyme chủ yếu chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa có giới hạn của sitagliptin là CYP3A4, với sự góp phần của CYP2C8.
• – In vitro đã chứng minh rằng sitagliptin không ức chế enzyme CYP 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 hoặc 2B6 và không cảm ứng enzyme CYP3A4 và CYP1A2.

Thải trừ:

• – Sau khi các đối tượng khỏe mạnh uống 1 liều sitagliptin [¹⁴C], khoảng 100% chất có tính phóng xạ được thải trong phân (13%) hoặc nước tiểu (87%) trong 1 tuần dùng thuốc. Thời gian bán thải cuối cùng biểu kiến sau khi uống 1 liều sitagliptin 100 mg là xấp xỉ 12,4 giờ và sự thanh thải qua thận khoảng 350 mL/phút.
• – Sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận với sự bài tiết chủ động qua ống thận. Sitagliptin là 1 chất nền đối với chất chuyên chở anion hữu cơ 3 ở người (human organic anion transporter – 3 [hOAT – 3]), vốn là chất có thể tham gia vào sự thải trừ sitagliptin qua thận, vẫn chưa xác định được sự liên quan lâm sàng của hOAT – 3 trong vận chuyển sitagliptin. Sitagliptin cũng là 1 chất nền của p-glycoprotein, mà chất này cũng có thể tham gia vào quá trình đào thải sitagliptin qua thận. Tuy nhiên, cyclosporine, một chất ức chế p-glycoprotein không làm giảm sự thanh thải sitagliptin qua thận.
• – Sitagliptin không phải là chất nền cho các chất vận chuyển OCT2 hoặc OAT1 hoặc PEPT1/2.In vitro, sitagliptin không ức chế OAT3 (IC50 = 160 µM) hoặc vận chuyển qua trung gian p-glycoprotein (lên tới 250 µM) ở nồng độ trong huyết tương có liên quan đến trị liệu. Trong một nghiên cứu lâm sàng, sitagliptin có tác dụng nhỏ đối với nồng độ digoxin trong huyết tương cho thấy sitagliptin có thể là chất ức chế nhẹ p-glycoprotein.

Đặc điểm ở bệnh nhân: Dược động học của sitagliptin nói chung là tương tự ở những đối tượng khỏe mạnh và ở những bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường typ 2.

Suy thận:

• – AUC của sitagliptin huyết tương tăng khoảng 1,2 lần ở bệnh nhân suy thận nhẹ (GFR ≥ 60 đến < 90 mL/phút) và tăng khoảng 1,6 lần ở bệnh nhân suy thận trung bình (GFR ≥ 45 đến < 60 mL/phút) khi so với người khỏe mạnh. Sự gia tăng này không phù hợp về mặt lâm sàng nên không cần thiết phải chỉnh liều ở những bệnh nhân này.
• – AUC của sitagliptin huyết tương tăng khoảng 2 lần ở bệnh nhân suy thận trung bình và tăng khoảng 4 lần ở bệnh nhân suy thận nặng và bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối đang được thẩm phân máu khi so với người khỏe mạnh. Sitagliptin được loại bỏ vừa phải qua thẩm phân máu (13,5% sau 3 – 4 giờ thẩm phân máu, bắt đầu thẩm phân máu sau khi uống thuốc được 4 giờ).

Suy gan:

Không điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (Child-Pugh ≤ 9). Không có kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân bị suy gan nặng (Child-Pugh > 9). Tuy nhiên, vì sitagliptin chủ yếu được đào thải qua thận nên suy gan nặng sẽ không tác động lên dược động học của sitagliptin.

Người cao tuổi:

Tuổi tác không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích dược động học theo dân số từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II. Đối tượng cao tuổi (65 – 80 tuổi) có nồng độ sitagliptin huyết tương cao hơn 19% so với đối tượng trẻ tuổi hơn.

Nhóm bệnh nhân khác:

Không cần điều chỉnh liều dựa trên giới tính, chủng tộc hoặc chỉ số khối cơ thể (BMI). Những đặc điểm này không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học của sitagliptin dựa trên phân tích tổng hợp dữ liệu dược động học giai đoạn I và trên phân tích dược động học dân số của dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II.

Metformin:

Hấp thu:

• – Sau khi uống một liều metformin, nồng độ đỉnh (C_max) đạt được sau 2,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén metformin 500 mg khoảng 50 – 60% ở người khỏe mạnh. Sau khi uống, tỷ lệ thuốc không hấp thu được tìm thấy trong phân là 20 – 30%.
• – Sau khi uống, metformin hấp thu ở mức bão hòa và không hoàn toàn. Người ta cho rằng sự hấp thu metformin là không tuyến tính. Ở liều dùng và phác đồ thông thường, nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 24 – 48 giờ và thường nhỏ hơn 1 µg/mL. Trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát, nồng độ đỉnh metformin (C_max) không vượt quá 5 µg/mL, ngay cả ở liều tối đa.
• – Thức ăn làm chậm và giảm mức độ hấp thu metformin. Ở liều 850 mg, C_max giảm 40%, AUC giảm 25% và T_max kéo dài thêm 35 phút so với dùng thuốc khi đói. Ảnh hưởng lâm sàng của việc giảm này vẫn chưa được tìm hiểu rõ.

Phân bố:

Metformin liên kết với protein huyết tương không đáng kể. Metformin phân bố vào hồng cầu. Thể tích phân bố trung bình (V_d) dao động trong khoảng 63 – 276 lít.

Chuyển hoá:

Metformin được bài tiết qua nước tiểu ở dạng không đổi. Không có chất chuyển hóa được tìm thấy ở người.

Thải trừ:

Metformin được thải trừ qua thận. Độ thanh thải của metformin qua thận > 400 mL/phút, chứng tỏ metformin được thải trừ qua quá trình lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Sau khi dùng liều uống, thời gian bán thải khoảng 6,5 giờ. Khi chức năng thận bị suy giảm, độ thanh thải của thận giảm tương ứng với độ thanh thải của creatinine và do đó thời gian bán thải kéo dài, dẫn đến tăng nồng độ metformin trong huyết tương.

14. QUY CÁCH ĐÓNG GÓI: Hộp 3 vỉ x 10 viên nén bao phim.
15. ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN, HẠN DÙNG, TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA THUỐC

Bảo quản: Nơi khô, nhiệt độ không quá 30⁰C

Hạn dùng: 24 tháng kể từ ngày sản xuất

Tiêu chuẩn: TCCS

16. TÊN – ĐỊA CHỈ CƠ SỞ SẢN XUẤT

Công ty TNHH DRP Inter

Lô EB8, Đường số 19A, Khu công nghiệp Hiệp Phước

– Xã Hiệp Phước, Huyện Nhà Bè, Tp. Hồ Chí Minh